«Лечение пациентов с заболеваниями головного мозга без применения инвазивных методов» — такова миссия TheraSonic, стартапа, созданного в 2023 году как ответвление CEA (Комиссариата по атомной энергии и альтернативным энергоисточникам Франции). Его соучредитель и президент Бенуа Ларра (Benoît Larrat) объяснил, как технология, основанная на сфокусированном ультразвуке, позволяет проводить лечение без хирургического вмешательства в мозг.
Insights: Здравствуйте, Бенуа. Подскажите, почему лечение заболеваний головного мозга — вызов для науки? Из-за каких уникальных особенностей этого органа терапия становится такой сложной?
Бенуа Ларра: Мозг — уникальный орган, очень хорошо защищенный от внешних воздействий — как механически, благодаря прочной черепной коробке, так и физиологически, с помощью системы кровообращения, регулирующейся внемозговой средой, желудочками головного мозга — то есть спинномозговой жидкостью (ликвором), — или кровью.
Наиболее «избирательным» является гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Его роль заключается в регулировании обмена веществ между кровью и мозгом и, в частности, в предотвращении попадания патогенных микроорганизмов, которые потенциально присутствуют в кровотоке, в мозг. Кровеносные сосуды головного мозга отличаются тем, что они очень плотно закрыты. Эндотелиальные клетки, из которых они состоят, крепко связаны белковыми соединениями, препятствующими прохождению большинства веществ — как вредных, так и лечебных.
Лишь малая доля экстрацеребральных молекул способна преодолеть этот барьер.
Считается, что более 95%[i] известных фармацевтических молекул не могут проникнуть в мозг!
Конечно, сама природа такой защитной системы для мозга жизненно важна, поскольку она защищает этот орган от вредных элементов. Она также помогает обеспечить стабильные биохимические условия в мозге — гомеостаз.
Когда дело доходит до лечения пациента с опухолью головного мозга или нейродегенеративным заболеванием, введение терапевтической молекулы для достижения расположенных во внутримозговой среде мишеней весьма затруднительно. И хотя я убежден, что существующие молекулы способны лечить большинство этих патологий, сейчас мы не в состоянии доставить их в достаточном количестве в те области, которые нуждаются в лечении.
Мозг физически и физиологически защищен несколькими защитными барьерами, у каждого из которых своя особая роль. К ним относятся:
- Кости черепа
- Оболочка головного мозга
- Механизмы, регулирующие обмен веществ между желудочками головного мозга, наполненными спинномозговой жидкостью, и головным мозгом
- Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)
Insights: Каковы результаты исследований в этой области на сегодняшний день? Какие существуют решения для воздействия на мозг и, в конечном счете, доставки терапевтических веществ к этому органу?
Б.Л.: Я бы сказал, что в настоящее время цель состоит в том, чтобы иметь возможность доставлять нужную дозу лекарства к нужной терапевтической мишени, не прибегая к использованию технологий доставки.
Забота о мозге также означает баланс пользы и риска для пациента, поиск правильного компромисса между достаточным количеством препарата и токсичностью лечения. Учитывая то, что в мозг попадает лишь малая доза лекарства, особенно при терапии самыми перспективными биопрепаратами, общая допустимая доза, вводимая пациенту, ограничивается периферической токсичностью. Мы не должны рисковать и предлагать пациенту слишком высокую дозу препарата, именно поэтому большая часть усилий заключается в повышении естественной способности активных ингредиентов проникать через ГЭБ при одновременном ограничении их побочных эффектов.
Следующий момент, который активно изучают исследователи, — это решение проблемы доставки лекарства путем предложения пациентам новых методов введения препаратов, как в нашем случае.
Сегодня существует несколько способов, с помощью которых можно достичь тканей головного мозга. К ним относятся инвазивная доставка в головной мозг с помощью иглы, доставка с усиленной конвекцией (CED), прямая инъекция в спинномозговую жидкость, интраназальное распыление активных ингредиентов, имплантаты с терапевтическими агентами и т.д. Эти технологии в определенной степени эффективны, но не всегда их можно применять. Кроме того, они имеют такие ограничения, как инвазивность или отсутствие направленного воздействия. Мы же основываем наш подход на транскраниальной ультразвуковой технологии.
Вы знали?
Активно участвуя в борьбе с раком, в ноябре 2023 года «Сервье» присоединилась к онкологическому кластеру Париж-Сакле (PSCC). В его Совет директоров входит Клод Бертран (Claude Bertrand), исполнительный вице-президент по научным исследованиям и разработкам группы «Сервье». Несколько сотрудников Группы присоединились к научным комитетам по вопросам управления или рабочим группам биокластера, чтобы поделиться своим опытом в области онкологии.
Insights: Расскажите о вашей технологии. Как она работает? Как ультразвук может помочь терапевтической молекуле достичь мишени?
Б.Л.: Наша технология — это система доставки лекарств, подобная тем, о которых я рассказал ранее. Ее цель — транспортировать терапевтические вещества к мишени, расположенной в головном мозге.
Наш подход заключается в импульсном излучении ультразвука, что повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера на определенном участке на время (T), достаточное для того, чтобы пациенту можно было ввести лекарственное вещество.
Проще говоря, пациент внутривенно получает микропузырьки воздуха, которые уже используются в качестве контрастных веществ при ультразвуковом исследовании. Эти пузырьки колеблются под воздействием ультразвука. При контакте со стенками кровеносных капилляров головного мозга они создают напряжение внутри сосудов, что приводит к временному открытию плотных соединений. В конечном счете это улучшает проникновение лекарственных веществ. В зависимости от типа вещества его концентрация в мозге может быть увеличена в 2-20 раз по сравнению с нормальной.
У нашей технологии обширная область применения. С ее помощью можно доставлять в мозг все классы терапевтических молекул: малые молекулы, наночастицы, терапевтические и таргетные антитела, а также вирусные векторы для генной терапии с целью лечения нейродегенеративных или редких болезней, злокачественных заболеваний или психических расстройств.
Insights: Что именно ваша технология привносит в эту область, и как она может помочь пациенту?
Б.Л.: Первое преимущество ультразвукового метода и самый важный критерий для нас заключается в неинвазивности и простоте. После продолжительных обсуждений с медицинскими работниками мы обратили внимание на то, что пациенты неохотно прибегают к слишком инвазивным с физической и психологической точкам зрения методам лечения. К последним, например, относятся продолжительность процедуры и необходимость брить голову. Простота и неинвазивность — ключ к тому, чтобы улучшить приверженность пациентов терапии.
Таким образом, наша технология применяется в амбулаторной медицине: достаточно одного часа, чтобы провести процедуру.
Шлем, который мы разрабатываем, оснащен дозиметром — он адаптирует интенсивность воздействия к толщине черепа пациента и каждой точке лечения. Такой точный подход поможет лучше подобрать дозу терапевтического вещества, вводимого пациенту, и обеспечить наиболее подходящее лечение как для взрослых, так и для детей.
Наконец, для точного прицеливания и лечения нескольких объемов (отделов) мозга сразу мы полагаемся на роботизированную руку. Она управляет ультразвуковым лучом для сканирования областей, подлежащих лечению. Эти области определяются врачами в соответствии результатами обследований пациента.
Каковы следующие шаги в разработке этой технологии? Другими словами, как скоро пациенты с заболеваниями головного мозга смогут воспользоваться вашим медицинским подходом?
Б.Л.: Мы все еще находимся на доклинической стадии и надеемся, что сможем представить досье для проведения клинического исследования в 2025 году. С этой целью мы только что завершили начальную кампанию по сбору средств в размере почти одного миллиона евро от венчурной студии M2care и Gustave Roussy Transfert.
Нам повезло работать в кластере Париж-Сакле — богатой экосистеме, стимулирующей развитие инноваций в секторе здравоохранения. Мы убеждены, что сотрудничество с партнерами имеет важное значение для нашего стартапа и развития нашей технологии.
Мы активно вовлечены в работу онкологического кластера Париж-Сакле, который состоит из государственных и частных компаний. Его миссия заключается в ускорении внедрения инноваций в лечении рака путем предоставления идеальных условий (наставников, полезных знакомств, финансирования, клиницистов, данных, образцов, технологий, инфраструктуры и лабораторий) для разработки прорывных проектов в области онкологии.
Бенуа Ларра окончил Высшую школу промышленной физики и химии города Парижа (ESPCI) по специальности «Физика» и имеет степень доктора наук в области медицинского оборудования. Он защитил докторскую диссертацию в NeuroSpin, посвященную ультразвуку как способу доставки веществ в мозг. С 2012 года он работает инженером-исследователем в CEA, разработав в сотрудничестве с несколькими другими академическими и промышленными лабораториями технологию для животных. В 2020 году проект TheraSonic объединил программу технологического развития и передачи технологий CEA. Вместе со своим соучредителем Энтони Новеллом (Anthony Novell), научным сотрудником Национального центра научных исследований (CNRS), он разработал прототип медицинского устройства на основе результатов предыдущей работы. В конце 2023 года TheraSonic официально запустила и провела свою первую кампанию по сбору средств. Цель стартапа — как можно быстрее апробировать технологию на первых нейроонкологических пациентах, а затем установить партнерские отношения с фармацевтическими компаниями, чтобы продемонстрировать дополнительную ценность подхода, сочетающего инновационную биотерапию и ультразвук.
Изображение Aurelie Riviere
[i] W.M. Pardridge, “Blood-brain barrier drug targeting the future of brain drug development”, Mol Interv,
vol. 3, 2003, p. 90-105 (PMID 14993430, read online [archive], viewed on May 16, 2011)