Когда мы слышим об антителах, то обычно представляем молекулы, которые иммунная система вырабатывает для борьбы с инфекциями и заболеваниями. Но антитела можно синтезировать и в лаборатории, создавая новые методы лечения. Такие антитела известны как терапевтические. Терапевтические антитела легли в основу прецизионной медицины и стали терапией первой линии при многих заболеваниях, включая онкологию и неврологические расстройства. В данной статье мы рассмотрим инновационные методы, которые трансформируют подходы к лечению многих пациентов.
Терапевтические антитела в цифрах:
160
По состоянию на 2022 год, в качестве лекарственных средств было одобрено более 160 терапевтических антител1.
6-13
С 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и/или Европейское агентство по лекарственным средствам ежегодно выдают регистрационные удостоверения на 6—13 терапевтических антител2.
100
В 2023 году в клинических испытаниях исследовалось более 100 новых конъюгатов — лекарственных средств, объединяющих терапевтическую малую молекулу с антителом3.
Терапевтические антитела: как иммунная система вдохновляет фармацевтическую индустрию на поиск новых решений
Антитела — это крупные молекулы, вырабатываемые иммунной системой в ответ на биологические атаки (вирусы, бактерии, чужеродные клетки и т. д.), в основном B-лимфоцитами и плазматическими клетками. По оценкам, организм человека способен вырабатывать до квинтиллиона, или миллиарда миллиардов уникальных антител4.
Антитела также могут быть созданы в лаборатории из живых клеток, в таком случае их можно считать одним из видов биофармацевтических препаратов. Как и антитела, вырабатываемые организмом естественным образом, антитела, созданные в лаборатории, воздействуют на конкретных возбудителей болезней или биологические механизмы, участвующие в прогрессировании заболевания.
Иммунотерапия — это метод лечения, при котором для борьбы с болезнью активируется собственная иммунная система пациента. Терапевтические антитела лежат в основе такого метода лечения.
Существуют различные типы терапевтических антител:
- Моноклональные (моноспецифические) антитела (МАТ): моноклональные антитела применяются в лечении онкологических, аутоиммунных и инфекционных заболеваний. МАТ по принципу избирательности связываются с таргетным антигеном (или маркером) и тем самым нейтрализуют действие мишени — например, блокируя белок, участвующий в воспалении или обеспечивающий выживание опухолевой клетки.
- Биспецифические антитела (БсАт): Биспецифические антитела сочетают в одной молекуле возможности двух разных антител, каждое из которых способно связываться с разными антигенами. БсАт обладают рядом преимуществ. В отличие от моноклональных антител, способных взаимодействовать только с одной мишенью, биспецифические антитела могут одновременно связываться с двумя, стимулируя множественные и синергетические физиологические процессы или противоопухолевые ответы. В Сервье мы используем эту технологию преимущественно при разработке онкологических препаратов.
- Конъюгаты антитело-лекарственное средство (КАЛС): состоят из моноклонального антитела (МАТ), присоединённого к лекарственному препарату через связующий агент, или «линкер». Антитело связывается с поверхностью клеток-мишеней, позволяя конъюгированному лекарственному веществу проникнуть в клетку и высвободить внутри нее активную молекулу. Хотя большинство одобренных и находящихся в разработке КАЛС направлены на лечение различных видов рака, сам метод демонстрирует значительный потенциал для терапии и других заболеваний.
Примеры механизмов действия терапевтических антител в онкологии
Антитела — это крупные молекулы, вырабатываемые иммунной системой для борьбы с вирусами, бактериями и другими чужеродными агентами. На основе этого механизма разработаны различные терапевтические подходы:
- Моноклональные (моноспецифические) антитела позволяют иммунной системе уничтожать раковые клетки, блокируя сигналы, которые подавляют иммунный ответ.
- Биспецифические антитела «прикрепляются» к опухоли, позволяя иммунной системе уничтожать раковые клетки.
- Конъюгаты антитело-лекарственное средство используют антитела для доставки токсического вещества непосредственно к раковым клеткам.
Терапевтические антитела: таргетированное оружие против опухолей
Опухолевые клетки способны быстро размножаться, поскольку экспрессируют на своей поверхности «защитные» белки, препятствующие их распознаванию клетками иммунной системы. Для борьбы с раком терапевтические антитела блокируют эти белки, усиливая действие иммунных клеток, ответственных за выявление и уничтожение опухолевых. То есть не воздействуют непосредственно на саму опухоль, а реализуют терапевтический эффект через иммунную систему пациента.
Терапевтические антитела: основа для развития прецизионной медицины
Терапевтические антитела играют ведущую роль в прецизионной медицине. Благодаря своим уникальным свойствам терапевтические антитела дополняют другие разрабатываемые в настоящее время методы таргетной терапии — малыми молекулами и РНК, включая терапию антисмысловыми олигонуклеотидами (АСО).
Потенциал терапевтических антител складывается из ряда важных преимуществ:
- Стабильное связывание и пролонгированное действие: после соединения с мишенью терапевтические антитела, как правило, прочно закрепляются. В сочетании с длительным периодом полувыведения это обеспечивает устойчивую эффективность, которая длится от нескольких недель до нескольких месяцев. Таким образом, инъекции можно делать с интервалами, что значительно улучшает качество жизни пациентов и способствует повышению приверженности лечению.
- Адаптивность: терапевтические антитела можно адаптировать к индивидуальным особенностям и потребностям каждого пациента (объем инъекции, частота введения и т. д.), тем самым оптимизируя эффективность и улучшая переносимость.
- Высокая селективность: терапевтические антитела воздействуют на конкретные пораженные клетки или патологические белки. В результате здоровые ткани не повреждаются, что снижает побочные эффекты, которые могут ассоциироваться с другими методами лечения широкого спектра действия, такими как химиотерапия. Эта селективность также минимизирует взаимодействие с другими лекарственными препаратами, что является явным преимуществом для пациентов, принимающих несколько лекарственных средств.
«Терапевтические антитела — тип лекарственных препаратов в прецизионной медицине, разработанных с учётом потребностей и биологических особенностей каждого пациента. Антитела обладают преимуществами, такими как высокая селективность, пролонгированное действие и адаптивность. Многообещающие перспективы лечения терапевтическими антителами дают надежду пациентам с онкологическими и редкими генетическими заболеваниями».
Клаус Хаазе (Claus Haase), руководитель отдела разработки биологических препаратов и старший вице-президент Symphogen, Центра передового опыта по разработке антител компании Сервье
Однако для того, чтобы пациенты могли в полной мере использовать потенциал терапевтических антител, фармацевтической отрасли предстоит решить ряд задач.
Во-первых, производство терапевтических антител, одного из видов биофармацевтических препаратов, — это сложный процесс, основанный на живых клеточных системах.
Во-вторых, введение терапевтических антител может спровоцировать «антилекарственный» иммунный ответ организма на антитела, снижая эффективность препаратов и приводя к возможным побочным эффектам. В Сервье мы стремимся найти решения для снижения риска негативных иммунных реакций, разрабатывая терапевтические антитела, похожие на те, что естественным образом вырабатываются человеком.
Кроме того, некоторые конъюгаты антитело-лекарственное средство также обладают специфической токсичностью, особенно в отношении легких, глаз и кожи. Поэтому при лечении КАЛС требуется тщательный мониторинг и применение мер по снижению риска. В связи с присущей таким препаратам токсичностью существует ограничение на максимально вводимую дозу, что потенциально снижает эффективность терапии.
И, наконец, терапевтические антитела, в отличие от других видов таргетной терапии, нельзя вводить перорально. При длительном лечении необходимость инъекций может препятствовать приверженности пациентов.
Использование ИИ для ускорения разработки терапевтических антител
Искусственный интеллект начинает играть ключевую роль в развитии терапии антителами. Предоставляемые ИИ возможности моделирования и предиктивного анализа, несомненно, повлияют на наши подходы к открытию и разработке новых терапевтических антител. Как следствие, может сократиться время и стоимость разработки инновационных методов лечения. В Symphogen мы исследуем несколько вариантов использования ИИ для более эффективного и быстрого создания молекул
[1] Lyu X, Zhao Q, Hui J, Wang T, Lin M, Wang K, Zhang J, Shentu J, Dalby PA, Zhang H, Liu B. The global landscape of approved antibody therapies – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9535261/#:~:text=The%20Umabs%2DDB%20shows%20that,not%20included%20in%20our%20statistics.
[2] Designing antibodies as therapeutics – Paul J.Carter Arvind Rajpal – https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00699-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867422006997%3Fshowall%3Dtrue – consulted on 20.03.25
[3] Mythili Shastry et al. Rise of Antibody-Drug Conjugates: The Present and Future – https://ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK_390094
[4] Decoding the variety of human antibodies – National Institute of Health – https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/decoding-variety-human-antibodies#:~:text=Based%20on%20their%20findings%2C%20they,one%20million%20trillion%2C%20unique%20antibodies. – consulted on 20.03.25