Интервью с Николя Леви, профессором медицинской генетики, главным научным специалистом по редким заболеваниям в компании «Сервье».
Николя Леви — врач и исследователь в области медицинской генетики. Он занимается лечением пациентов с редкими заболеваниями уже более 30 лет. Он был руководителем отделения медицинской генетики в госпитале Тимон (Марсель, Франция) и руководителем Марсельского исследовательского центра медицинской генетики (INSERM). Являясь основателем и первым директором Фонда редких заболеваний (Fondation maladies rares), д-р Леви также наладил партнерские отношения между академическими учреждениями и частным сектором, чтобы объединить опыт и ускорить терапевтические инновации. Страстный приверженец исследований, он стремится превратить свои научные открытия в конкретные терапевтические решения. Кроме того, он основал несколько биотехнологических стартапов. С 2022 года Николя Леви занимает должность главного научного специалиста по редким заболеваниям в группе компаний «Сервье».
Insights: Здравствуйте, Николя, рад приветствовать вас в первом выпуске Insight. Прежде чем более подробно обсудить исследования и проблемы, связанные с редкими заболеваниями, не могли бы вы сначала рассказать нам, что такое редкие заболевания — если такое определение существует?
Николя Леви (Nicolas Lévy): Существует много подходов к определению редких заболеваний, включая использование разных количественных пороговых значений. Хотя, на мой взгляд, отнесение заболевания к категории «редких» не должно основываться исключительно на цифрах. Важно помнить, что в настоящее время нет общепринятого определения редкого заболевания. Например, в Европе редким считается заболевание, распространенность которого составляет менее одного случая на 2000 человек[1], т.е. в любой момент времени оно имеется менее чем у одного человека из двух тысяч. Это определение принято и утверждено Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). В США к редким относят заболевания, которые в этой стране выявлены менее чем у 200 000 человек[2].
В целом, по общему мнению, редкие заболевания поражают от 3,5% до 5,9% населения[3].
На данный момент редким заболеваниям все чаще присваивается статус «ультраредких» (менее 50 000 пациентов во всем мире[6]), «микроредких» (менее 300 пациентов) и даже «наноредких» (менее 30 пациентов[7]). Но ни одно из этих определений не является официальным с точки зрения регуляторных органов.
Помимо пороговых значений, которые вы упомянули, на основании каких еще критериев заболевания могут быть отнесены к числу редких?
Н.Л.: По общему мнению, редкие заболевания — это патологии, связанные с неудовлетворенными медицинскими потребностями, поскольку для них не существует одобренных методов лечения 8. Это верно в большинстве случаев, поскольку в настоящее время лечение доступно менее чем для 5% редких заболеваний. И мы говорим о лечении самых «распространенных» редких заболеваний, если можно так выразиться. В то время как большинство из них являются «ультраредкими» или «микроредкими».
Также стоит отметить, что на редкие заболевания приходится 30% младенческой смертности[9]. Некоторые заболевания поражают только взрослых людей, но это, как правило, заболевания с врожденными факторами, которые можно выявить до появления первых симптомов.
80% всех редких заболеваний являются генетическими[10].
Как продвигается работа по выявлению новых редких заболеваний?
Н.Л.: На мой взгляд, есть два основных сценария. Первый касается заболеваний, клиническая картина которых уже была описана, но причина и биологический механизм еще не установлены. Во втором сценарии может случиться так, что при внимательном изучении клинической картины обнаруживается, что симптомы не соответствуют заболеванию, которое уже было описано.
При помощи комбинированного подхода (включающего клинические, биологические, генетические и прочие методы) можно обнаружить генетическую или хромосомную аномалию или биологический сигнал и связать с аномалией, являющейся его причиной.
Таким образом, новые болезни обнаруживаются довольно регулярно, и, возможно, нас еще ждут новые сюрпризы. В целом я бы сказал, что большинство заболеваний в этой области имеют известную генетическую причину, либо уже обнаруженную, либо еще не открытую, но заболевание, вызываемое ей уже охарактеризовано. Непосредственную генетическую причину заболевания можно определить в 80% случаев[10]. Кроме того, заболевания генетической природы удается диагностировать чуть более чем в 60% случаев.
Наконец, достигнуты большие успехи в сфере создания организаций пациентов, фондов, а также национальных, европейских и международных сетей экспертов. Из-за трудностей, связанных с идентификацией пациентов и характером их распространения в мире, улучшение структуры этих сетей — это ключевой шаг для выявления пациентов и достижения прогресса в исследованиях, результаты которых принесут пользу пациентам во всем мире.
Давайте поговорим о диагностике. Как можно правильно поставить диагноз, когда существует так много редких или даже микроредких или ультраредких заболеваний, при которых правильный диагноз крайне затруднителен?
Н.Л.: Пройден долгий путь, и в плане диагностики достигнут большой прогресс. Как я упоминал ранее, примерно для 60% редких заболеваний в настоящее время существуют методы диагностики. Однако это не означает, что у 60% пациентов диагноз поставлен! И тогда возникает вопрос об организации работы. Сегодня, когда пациент обращается к врачу в экспертный медицинский центр, это происходит потому, что его туда направили. У пациента уже есть предчувствие, что у него может быть довольно сложное, потенциально инвалидизирующее заболевание, которое может прогрессировать в течение его жизни, и все же он хочет знать точный диагноз — и я хотел бы подчеркнуть это последнее слово.
Однако факт остается фактом: до сих пор ставится большое количество ошибочных диагнозов. Пациенты могут очень долго — иногда несколько лет — ждать диагноза, который медицинские работники никак не могут установить. Тем не менее, как только поставлен точный диагноз заболевания с указанием генетического или биологического механизма, сделан важный шаг вперед. Далее можно начать изучение отдельных компонентов механизма, вызывающего это заболевание, разработать стратегию лечения пациентов, а затем перейти к поиску конкретного терапевтического подхода, что поможет приблизиться к созданию молекулы, которая будет более эффективной и будет обладать меньшим числом побочных эффектов.
Вы только что затронули тему подходов к лечению, могли бы вы также описать текущую ситуацию в отношении исследований редких заболеваний?
Невозможно отделить исследования редких заболеваний от исследований и инноваций в области генетики, геномики и клеточной биологии. Я убежден, что большинство крупных технологических достижений были получены в результате исследований генетических заболеваний и, в более широком смысле, редких заболеваний. Когда мы говорим о клеточной терапии, терапии на основе РНК, генной терапии и антисмысловых олигонуклеотидах (ASO), все эти достижения связаны с двумя областями: редкими заболеваниями и раком.
В этих областях появилось множество очень значимых инноваций. Чтобы какое-либо научное открытие перешло в разряд инноваций, оно должно стать стандартной практикой. У отдельных соединений есть потенциал к такой трансформации. Будем надеяться, что в ближайшем будущем эти подходы станут инновациями.
Говоря о разработках, не могли бы вы привести несколько примеров важных достижений?
Н.Л.: Что касается генной терапии, антисмысловых олигонуклеотидов и фармакологической терапии, то во всем мире проводятся сотни клинических исследований различных фаз, и в ряде случаев достигнуты значительные успехи. Например, одним из наиболее эффективных инновационных методов генной терапии является лечение ужасного заболевания — младенческой формы спинальной мышечной атрофии. Благодаря работе, проведенной за последние годы, на данный момент существует три инновационных метода лечения этого состояния. Таким образом, перспективы для пациентов весьма благоприятны.
В настоящее время проводится множество клинических исследований лечения заболеваний взрослых и детей, в частности, нейродегенеративных заболеваний и нарушений нервно-психического развития. Я также хотел бы отметить значительный прогресс, достигнутый в области генетических, метаболических заболеваний почек, а также поражений почек при нервно-мышечных заболеваниях. Большинство людей, участвующих в оказании помощи, исследованиях или терапевтических разработках, согласны с тем, что мы никогда не были так близки к выявлению молекул с высоким потенциалом.
Достижения в области молекулярной генетики и клеточной биологии, на мой взгляд, внесли наибольший вклад в развитие методов лечения. На мой взгляд, это, несомненно, будущее терапии. Без расшифровки генома разработка антисмысловой или генной терапии сегодня была бы невозможна. Высокопроизводительное секвенирование — это еще один невероятный инструмент для исследований в области наук о жизни и здоровье. Оно позволило нам добиться беспрецедентного прогресса как в изучении механизмов заболеваний, так и в скрининге, то есть тестировании соединений с терапевтическим потенциалом.
Должен ли пациент с редким заболеванием всю оставшуюся жизнь жить с этим «дамокловым мечом»? Или, другими словами, можно ли вылечить редкое заболевание?
Н.Л.: Я думаю, что вылечить редкое заболевание можно, но, как я уже говорил, это очень сложная проблема. На этот вопрос очень тяжело ответить без более конкретной информации, в частности, нужно учитывать цифры, разнообразие среди пациентов и сложность биологических механизмов.
Существует большая разница между излечением и контролем заболевания. Нам нужно разграничить эти два понятия. Ранее я говорил об инновационных методах лечения, которые были разработаны в последнее время благодаря научным достижениям, и некоторые из них действительно позволяют вылечить определенные заболевания у определенных пациентов. Другие же методы лечения обеспечивают эффективный контроль заболевания в течение длительного времени.
Например, стабилизировать нейродегенеративное заболевание на ранней стадии и далее контролировать его течение — я думаю, что это можно считать настоящим достижением.
Большое спасибо, Николя, за то, что поделились своими мыслями и ответили на вопросы. Пришло время завершить наше интервью последним вопросом: каковы основные проблемы, которые, по вашему мнению, стоят перед нами в этой области?
Н.Л.: Есть определенные проблемы, но они же являются источником новых возможностей. Первая проблема связана с географическим распределением пациентов в самых разных городах и странах, что может, например, осложнить набор в клинические исследования. Еще одной проблемой является сбор данных, клинической информации и биологических образцов на всем протяжении жизни пациента или в ходе проводимого лечения — то, что мы называем исследованиями естественного течения заболевания.
95% редких болезней не имеют лечения.[8]
Наконец, я считаю, что, когда для 95%[8] редких болезней в какой-либо области отсутствуют методы лечения, это неизбежно связано с огромным потенциалом будущих медицинских и исследовательских инноваций в области наук о жизни и здоровье. И это делает данную сферу одной из самых перспективных не только для ученых, но и для всего общества.
В этих условиях важно обеспечить согласование процедур разработки с регуляторными органами и коллективно продумать экономическую модель доступа на рынок и ценообразования для конкретных препаратов. Для пациентов и семей это вопрос равенства доступа к лекарствам и медицинской помощи.
Источники изображений: ©Getty images // PeopleImages© Getty images // Halfpoint Images © Getty images