82% пациентов достигли полной ремиссии при добавлении моноклональноых антител (mab) к CD52 в рамках лимфодеплеции.
UCART19 характеризуется контролируемым профилем безопасности без признаков реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) умеренной или тяжелой степени и нейротоксичности тяжелой степени.
Согласно результатам анализа, mab к CD52 могут играть важную роль с точки зрения роста клеток AlloCAR T™, поэтому они стали обязательной частью исследований UCART19.
Париж (Франция) и Южный Сан-Франциско (Калифорния, США), 4 декабря 2018 г. — Независимая международная фармацевтическая компания Servier и биотехнологическая компания Allogene Therapeutics, Inc. (Nasdaq: ALLO), специализирующаяся на клинических разработках, лидер в области разработки аллогенной терапии рака CAR T-клетками (AlloCAR T™), представили результаты обновленного анализа объединенных результатов двух текущих клинических исследований I фазы по оценке применения UCART19 — первого метода аллогенной CAR T-клеточной терапии, у детей (PALL) и взрослых пациентов (CALM) с рецидивирующим/рефрактерным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Согласно результатам анализа, 82% (14/17) пациентов, проходивших процедуру лимфодеплеции, включавшую применение флударабина, циклофосфамида и mab к CD52 (FCA), достигли полной ремиссии (ПР) или полной ремиссии с неполным восстановлением показателей крови (ПРн). У четырех пациентов, получавших только флударабин и циклофосфамид (FC), наблюдался минимальный рост клеток UCART19 и отсутствие ответа на лечение. В целом 67% (14/21) пациентов достигли ПР/ПРн. Полученные данные свидетельствуют о том, что антитела к CD52 являются важным дополнением к процедуре лимфодеплеции для роста аллогенных клеток CART. Наиболее распространенные нежелательные явления были связаны с синдромом высвобождения цитокинов и в целом поддавались лечению. Полученные результаты представил главный исследователь Рубен Бенджамин, бакалавр медицины и хирургии, доктор наук, сотрудник больницы Кингс-Колледж в Лондоне, в формате устного доклада на 60-й ежегодной конференции Американского общества гематологов (ASH) в Сан-Диего.
«Мы воодушевлены полученными результатами анализа, они подчеркивают необходимость дальнейших разработок в области UCART19, первого метода аллогенной CAR T-клеточной терапии рецидивирующего/рефрактерного ОЛЛ, — отметил Патрик Терассе, доктор наук, Глава подразделения онкологических исследований и разработок компании Servier. — Эти данные свидетельствуют о потенциально важной роли надлежащей лимфодеплеции в рамках аллогенной CAR T-клеточной терапии».
В обновленный анализ объединенных результатов исследований I фазы CALM и PALL с момента предшествующего обновления были включены еще три пациента, таким образом их общее количество достигло 21. Все пациенты, принявшие участие в исследовании, получили как минимум одну инфузию UCART19, данные о каждом из них были включены в анализ.
| Исследование | Пациенты, включенные в исследование / получившие лечение | ПР/ПРн при FCA | ПР/ПРн в целом | РТПХ 1-й степени | CRS 3-й или 4-й степени | Длительная цитопения 4-й степени (1) | Вирусная инфекция 3-й или 4-й степени | Нейротоксичность 3-й или 4-й степени |
| PALL | 7 | 100 %
(6/6) | 86 %
(6/7) | 14 %
(1/7) | 14 %
(1/7) | 43 %
(3/7) | 57 %
(4/7) | 0 %
(0/7) |
| CALM | 14 | 73 %
(8/11) | 57 %
(8/14) | 7 %
(1/14) | 14 %
(2/14) | 21 %
(3/14) | 7 %
(1/14) | 0 %
(0/14) |
| Объединенные данные | 21 | 82 %
(14/17) | 67 %
(14/21) | 10 %
(2/21) | 14 %
(3/21) | 29 %
(6/21) | 24 %
(5/21) | 0 %
(0/21) |
На основании даты прекращения регистрации данных (23 октября 2018 г.)
«По мере разработки программ CD19 и увеличения количества разрабатываемых препаратов, мы продолжаем извлекать уроки и делать выводы в отношении UCART19 — первого метода терапии AlloCAR T, находящегося в процессе клинической разработки, — заявил Дэвид Чанг, доктор медицины, доктор наук, президент, генеральный директор и соучредитель компании Allogene. — Обновленные результаты исследований I фазы подчеркивают потенциально важную роль mab к CD52 с точки зрения роста клеток и ответа на лечение. В рамках запланированного исследования I фазы ALLO-501 (исследование неходжкинской лимфомы) мы будем применять mab к CD52, запатентованные компанией Allogene (ALLO-647) в рамках процедуры лимфодеплеции».
После включения в исследование, пациенты проходили процедуру лимфодеплеции, включавшую применение флударабина, циклофосфамида и mab к CD52 (алемтузумаб) (FCA) или только флударабина и циклофосфамида (FC). В перспективе в рамках исследований PALL и CALM потребуется включение mab к CD52 в состав процедуры лимфодеплеции.
- Четыре пациента не получали моноклональные антитела к CD52 в рамках процедуры лимфодеплеции. У этих пациентов наблюдался лишь минимальный рост клеток, и ни у одного из них не отмечался ответ на лечение. Напротив, 82% (14/17) пациентов, получавших mab к CD52 в составе процедуры лимфодеплеции, достигли ПР/ПРн.
- РТПХ 2-й степени или более не наблюдалась. Было выявлено всего два случая развития острой РТПХ кожи 1-й степени.
- У 90% (19/21) пациентов наблюдался CRS. У 14% (3/21) пациентов наблюдался CRS 3-й или 4-й степени.
- У 38% (8/21) пациентов наблюдались неврологические осложнения 1-й или 2-й степени.
- Новые случаи летальных исходов, связанных с лечением, отсутствовали. Согласно ранее полученным данным, в исследовании CALM было зарегистрировано два случая летального исхода, связанные с лечением. Один из них произошел на 15-й день после инфузии в результате синдрома высвобождения цитокинов 4-й степени, связанного с нейтропеническим сепсисом 5-й степени, а второй — на 82-й день после инфузии, после аллогенной трансплантации стволовых клеток.
Программа исследований UCART19 I фазы при рецидивирующем/рефрактерном остром лимфобластном лейкозе финансируется компанией Servier. Исследование I фазы по оценке применения ALLO-501 при рецидивирующей/рефрактерной неходжскинской лимфоме, предположительно, начнется в первой половине 2019 г. при финансовой поддержке компании Allogene.
При производстве препаратов UCART19 и ALLO-501 применяется метод генной инженерии TALEN®, разработанный компанией Cellectis и являющийся ее собственностью.
Компания Servier получила исключительную лицензию на препарат UCART19, первоначально разработанный компанией Cellectis, клиническую разработку которого теперь совместно осуществляют компании Servier и Allogene.
(1) Определено как стойкая нейтропения 4-й степени и (или) тромбоцитопения по истечении 42 дней после инфузии UCART19, за исключением случаев, когда уровень бластов в костном мозге превышал 5 %.
О препарате UCART19
UCART19 — это аллогенный CAR T-клеточный кандидатный препарат, разрабатываемый для лечения гематологических злокачественных опухолей с экспрессией CD19. В настоящее время ведется I фаза разработки UCART19 для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Текущий подход к UCART19 основан на предварительных положительных результатах клинических исследований с применением аутологичных препаратов, разработанных на основе технологии CAR. UCART19 в качестве готового к использованию аллогенного Т-клеточного препарата может помочь преодолеть ограничения, имеющиеся у существующих аутологичных препаратов. Исследования UCART19 финансируются компанией Servier.
В ноябре 2015 г. компания Servier приобрела исключительные права на UCART19 у компании Cellectis. Впоследствии компании Servier и Allogene Therapeutics заключили соглашение о сотрудничестве в рамках совместной программы клинической разработки данного препарата для иммунотерапии рака. Компания Allogene получила от компании Servier исключительные права на UCART19 и ALLO-501 на территории США, в то время как компания Servier сохранила за собой исключительные права во всех остальных странах.